Burimi: Medical Micro
Pas shpërthimit të COVID-19, dy vaksina mRNA u miratuan shpejt për marketing, gjë që ka tërhequr më shumë vëmendjen në zhvillimin e ilaçeve të acidit nukleik.Vitet e fundit, një numër i barnave të acidit nukleik që kanë potencialin për t'u bërë ilaçe të suksesshme kanë publikuar të dhëna klinike, duke mbuluar sëmundjet e zemrës dhe metabolike, sëmundjet e mëlçisë dhe një sërë sëmundjesh të rralla.Ilaçet e acidit nukleik pritet të bëhen ilaçet e ardhshme me molekula të vogla dhe ilaçet e antitrupave.Lloji i tretë më i madh i drogës.
Kategoria e barnave të acidit nukleik
Acidi nukleik është një përbërje makromolekulare biologjike e formuar nga polimerizimi i shumë nukleotideve dhe është një nga substancat më themelore të jetës.Barnat e acidit nukleik janë një shumëllojshmëri oligoribonukleotide (ARN) ose oligodeoksiribonukleotide (ADN) me funksione të ndryshme, të cilat mund të veprojnë drejtpërdrejt në gjenet e synuara që shkaktojnë sëmundje ose mARN-të e synuara për të trajtuar sëmundjet në nivelin e gjeneve.
▲Procesi i sintezës nga ADN në ARN në proteinë (Burimi i imazhit: bing)
Aktualisht, barnat kryesore të acidit nukleik përfshijnë acidin nukleik antisens (ASO), ARN-në e vogël ndërhyrëse (siRNA), mikroRNA (miRNA), ARN-në e vogël aktivizuese (saRNA), ARN-në e dërguar (mRNA), aptamer dhe ribozim., Barnat e konjuguara me acid nukleik të antitrupave (ARC), etj.
Përveç mARN-së, kërkimi dhe zhvillimi i barnave të tjera të acidit nukleik gjithashtu ka marrë më shumë vëmendje vitet e fundit.Në vitin 2018, u miratua ilaçi i parë në botë siRNA (Patisiran) dhe ishte ilaçi i parë i acidit nukleik që përdori sistemin e shpërndarjes LNP.Vitet e fundit, shpejtësia e tregut të barnave të acidit nukleik është përshpejtuar gjithashtu.Vetëm në vitin 2018-2020 janë 4 barna siRNA, janë miratuar tre barna ASO (FDA dhe EMA).Përveç kësaj, Aptamer, miRNA dhe fusha të tjera gjithashtu kanë shumë ilaçe në fazën klinike.
Përparësitë dhe sfidat e barnave të acidit nukleik
Që nga vitet 1980, kërkimi dhe zhvillimi i barnave të reja të bazuara në objektiv është zgjeruar gradualisht, dhe një numër i madh i barnave të reja janë zbuluar;Ilaçet tradicionale kimike me molekula të vogla dhe ilaçet e antitrupave ushtrojnë efekte farmakologjike duke u lidhur me proteinat e synuara.Proteinat e synuara mund të jenë enzimat, receptorët, kanalet jonike, etj.
Megjithëse barnat me molekula të vogla kanë avantazhet e prodhimit të lehtë, administrimit oral, vetitë më të mira farmakokinetike dhe kalimin e lehtë përmes membranave qelizore, zhvillimi i tyre ndikohet nga bargueshmëria e objektivit (dhe nëse proteina e synuar ka strukturën dhe madhësinë e duhur të xhepit)., Thellësia, polariteti, etj.);sipas një artikulli në Nature2018, vetëm 3,000 nga ~ 20,000 proteinat e koduara nga gjenomi njerëzor mund të jenë ilaçe, dhe vetëm 700 kanë ilaçe përkatëse të zhvilluara (në kimikate kryesisht me molekula të vogla).
Avantazhi më i madh i barnave të acidit nukleik është se ilaçe të ndryshme mund të zhvillohen vetëm duke ndryshuar sekuencën bazë të acidit nukleik.Krahasuar me barnat që funksionojnë në nivelin tradicional të proteinave, procesi i zhvillimit të tij është i thjeshtë, efikas dhe biologjikisht specifik;krahasuar me trajtimin e nivelit të ADN-së gjenomike, barnat e acidit nukleik nuk kanë rrezik për integrimin e gjeneve dhe janë më fleksibël në kohën e trajtimit.Mjekimi mund të ndërpritet kur nuk nevojitet trajtim.
Ilaçet e acidit nukleik kanë përparësi të dukshme siç janë specifika e lartë, efikasiteti i lartë dhe efekti afatgjatë.Megjithatë, me shumë përparësi dhe zhvillim të përshpejtuar, barnat e acidit nukleik po përballen gjithashtu me sfida të ndryshme.
Njëra është modifikimi i ARN-së për të rritur stabilitetin e barnave të acidit nukleik dhe për të zvogëluar imunogjenitetin.
E dyta është zhvillimi i bartësve për të siguruar stabilitetin e ARN-së gjatë procesit të transferimit të acidit nukleik dhe barnat e acidit nukleik për të arritur qelizat e synuara/organet e synuara;
E treta është përmirësimi i sistemit të shpërndarjes së barnave.Si të përmirësohet sistemi i dhënies së barnave për të arritur të njëjtin efekt me doza të ulëta.
Modifikimi kimik i barnave të acidit nukleik
Ilaçet ekzogjene të acidit nukleik duhet të kapërcejnë pengesa të shumta në mënyrë që të hyjnë në trup për të luajtur një rol.Këto pengesa kanë shkaktuar edhe vështirësi në zhvillimin e barnave të acidit nukleik.Megjithatë, me zhvillimin e teknologjive të reja, disa nga problemet tashmë janë zgjidhur me modifikimin kimik.Dhe përparimi në teknologjinë e sistemit të shpërndarjes ka luajtur një rol jetik në zhvillimin e barnave të acidit nukleik.
Modifikimi kimik mund të rrisë aftësinë e barnave të ARN-së për t'i rezistuar degradimit nga endonukleazat dhe ekzonukleazat endogjene dhe të rrisë në masë të madhe efikasitetin e barnave.Për barnat siRNA, modifikimi kimik mund të rrisë gjithashtu selektivitetin e fijeve të tyre antisens për të reduktuar aktivitetin e ARNi jashtë objektivit dhe për të ndryshuar vetitë fizike dhe kimike për të rritur aftësitë e shpërndarjes.
1. Modifikimi kimik i sheqerit
Në fazën e hershme të zhvillimit të ilaçeve të acidit nukleik, shumë përbërës të acidit nukleik shfaqën aktivitet të mirë biologjik in vitro, por aktiviteti i tyre in vivo u reduktua shumë ose humbi plotësisht.Arsyeja kryesore është se acidet nukleike të pamodifikuara shpërbëhen lehtësisht nga enzimat ose substanca të tjera endogjene në trup.Modifikimi kimik i sheqerit përfshin kryesisht modifikimin e hidroksilit me 2 pozicione (2'OH) të sheqerit në metoksi (2'OMe), fluor (F) ose (2'MOE).Këto modifikime mund të rrisin me sukses aktivitetin dhe selektivitetin, të zvogëlojnë efektet jashtë objektivit dhe të zvogëlojnë efektet anësore.
▲Modifikimi kimik i sheqerit (burimi i figurës: referenca 4)
2. Modifikimi i skeletit të acidit fosforik
Modifikimi kimik më i përdorur i shtyllës kurrizore të fosfatit është fosforotioati, domethënë, një oksigjen jo urëkalues në shtyllën kurrizore të fosfatit të nukleotidit zëvendësohet me squfur (modifikimi PS).Modifikimi i PS mund t'i rezistojë degradimit të nukleazave dhe të përmirësojë ndërveprimin e ilaçeve të acidit nukleik dhe proteinave të plazmës.Kapaciteti lidhës, zvogëlojnë shkallën e pastrimit të veshkave dhe rrisin gjysmën e jetës.
▲Transformimi i fosforotioatit (burimi i figurës: referenca 4)
Megjithëse PS mund të zvogëlojë afinitetin e acideve nukleike dhe gjeneve të synuara, modifikimi i PS është më hidrofobik dhe i qëndrueshëm, kështu që është ende një modifikim i rëndësishëm në ndërhyrjen me acidet nukleike të vogla dhe acidet nukleike antisens.
3. Modifikimi i unazës pesë-anëtareshe të ribozës
Modifikimi i unazës pesë-anëtarësh të ribozës quhet modifikimi kimik i gjeneratës së tretë, duke përfshirë BNA-të e acidit nukleik të bllokuar nga acidi nukleik, PNA e acidit nukleik peptid, PMO morfolino oligonukleotidi fosforodiamid, këto modifikime mund të rrisin më tej rezistencën ndaj barnave të acidit nukleik, specifikimin, etj.
4. Modifikime të tjera kimike
Në përgjigje të nevojave të ndryshme të barnave të acidit nukleik, studiuesit zakonisht bëjnë modifikime dhe transformime në baza dhe zinxhirë nukleotide për të rritur qëndrueshmërinë e barnave të acidit nukleik.
Deri më tani, të gjitha barnat që synojnë ARN-në të miratuara nga FDA janë analoge të ARN-së të krijuara kimikisht, duke mbështetur dobinë e modifikimit kimik.Oligonukleotidet me një fije floku për kategori specifike të modifikimit kimik ndryshojnë vetëm në sekuencë, por të gjitha kanë veti të ngjashme fizike dhe kimike, dhe për këtë arsye kanë veti farmakokinetike dhe biologjike të përbashkëta.
Dorëzimi dhe administrimi i barnave të acidit nukleik
Ilaçet e acidit nukleik që mbështeten vetëm në modifikimin kimik ende degradohen lehtësisht me shpejtësi në qarkullimin e gjakut, nuk janë të lehta për t'u grumbulluar në indet e synuara dhe nuk janë të lehta për të depërtuar në mënyrë efektive në membranën qelizore të synuar për të arritur në vendin e veprimit në citoplazmë.Prandaj, fuqia e sistemit të shpërndarjes është e nevojshme.
Aktualisht, vektorët e barnave të acidit nukleik ndahen kryesisht në vektorë viralë dhe joviralë.I pari përfshin virusin e lidhur me adenovirusin (AAV), lentivirusin, adenovirusin dhe retrovirusin, etj. Ato përfshijnë bartësit e lipideve, vezikulat dhe të ngjashme.Nga këndvështrimi i barnave të tregtuara, vektorët viralë dhe transportuesit e lipideve janë më të pjekur në shpërndarjen e barnave mRNA, ndërsa ilaçet e vogla të acidit nukleik përdorin më shumë transportues ose platforma teknologjike si liposomet ose GalNAc.
Deri më sot, shumica e terapive nukleotide, duke përfshirë pothuajse të gjitha ilaçet e miratuara të acidit nukleik, janë administruar në nivel lokal, si sytë, palca kurrizore dhe mëlçia.Nukleotidet janë zakonisht polianione të mëdha hidrofile dhe kjo veti do të thotë se ato nuk mund të kalojnë lehtësisht përmes membranës plazmatike.Në të njëjtën kohë, barnat terapeutike të bazuara në oligonukleotide zakonisht nuk mund të kalojnë barrierën gjaku-tru (BBB), kështu që dërgimi në sistemin nervor qendror (CNS) është sfida e radhës për barnat e acidit nukleik.
Vlen të përmendet se dizajni i sekuencës së acidit nukleik dhe modifikimi i acidit nukleik janë aktualisht në fokus të vëmendjes së studiuesve në këtë fushë.Për modifikimin kimik, acidin nukleik të modifikuar kimikisht, dizajnimin ose përmirësimin e sekuencës së acidit nukleik jo-natyror, përbërjen e acidit nukleik, ndërtimin e vektorit, metodat e sintezës së acidit nukleik, etj. Subjektet teknike janë përgjithësisht subjekte aplikimi të patentueshme.
Merrni si shembull koronavirusin e ri.Meqenëse ARN-ja e saj është një substancë që ekziston në formë natyrale në natyrë, vetë "ARN-së së koronavirusit të ri" nuk mund t'i jepet patentë.Megjithatë, nëse një studiues shkencor izolon ose nxjerr ARN ose fragmente që nuk njihen në teknologji nga koronavirusi i ri për herë të parë dhe e zbaton atë (për shembull, duke e shndërruar atë në një vaksinë), atëherë si acidit nukleik ashtu edhe vaksinës mund t'i jepen të drejta patentimi në përputhje me ligjin.Për më tepër, molekulat e acidit nukleik të sintetizuara artificialisht në kërkimin e koronavirusit të ri, si abetare, sonda, sgARN, vektorë, etj., janë të gjitha objekte të patentueshme.
Vërejtjet përfundimtare
Ndryshe nga mekanizmi i barnave tradicionale kimike me molekula të vogla dhe ilaçeve antitrupa, ilaçet e acidit nukleik mund të zgjerojnë zbulimin e ilaçeve në nivelin gjenetik përpara proteinave.Është e parashikueshme që me zgjerimin e vazhdueshëm të indikacioneve dhe përmirësimin e vazhdueshëm të teknologjive të shpërndarjes dhe modifikimit, ilaçet e acidit nukleik do të popullarizojnë më shumë pacientë me sëmundje dhe do të bëhen vërtet një klasë tjetër e produkteve shpërthyese pas barnave kimike me molekula të vogla dhe ilaçeve antitrupa.
Materialet e referencës:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis/and-sclerosis
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Mjeshtër i mençurisë."Analiza e patentimit të barnave të acidit nukleik"
4. CICC: barnat e acidit nukleik, ka ardhur koha
Produkte të ngjashme:
Kompleti PCR i drejtpërdrejtë i indeve të kafshëve
Koha e postimit: 24 shtator 2021
